Гэта прывяло да катастрафічных наступстваў. Вясной 1710 года ў саборы адбыўся магутны выбух. Дакладныя прычыны выбуху дагэтуль застаюцца прадметам дыскусій гісторыкаў – гэта мог быць як выпадак (неасцярожнае абыходжанне з агнём), так і наўмысны падпал пры адступленні войск.
Дата гэтай падзеі ў розных гістарычных крыніцах падаецца па-рознаму: згадваецца 11 мая 1710 года (па новым стылі, што адпавядае 30 красавіка па старым стылі). Аднак сустракаюцца згадкі і пра іншыя даты, напрыклад, 1 мая. Выбух знішчыў значную частку аўтэнтычнай пабудовы XI стагоддзя – вежы, скляпенні, цэнтральны купал. Ад першапачатковага сабора захавалася пераважна алтарная частка (апсіды) і фрагменты заходняй сцяны.
Пасля выбуху сабор прастаяў у руінах амаль тры дзесяцігоддзі. Новае жыццё святыні пачалося толькі ў 1738 годзе, калі па ініцыятыве ўніяцкага архіепіскапа Полацкага Фларыяна Грабніцкага (які пазней стаў мітрапалітам) пачалася яе маштабная рэканструкцыя. У гэты перыяд сабор належаў Уніяцкай Царкве.
Рэканструкцыя працягвалася да 1750 года. Праект аднаўлення быў распрацаваны выдатным архітэктарам Янам Крыштафам Глаўбіцам, адным з самых яркіх прадстаўнікоў стылю віленскага барока. Пад яго кіраўніцтвам на старажытных падмурках і захаваных фрагментах сцен быў узведзены фактычна новы храм. Ён атрымаў выгляд двухвежавай базілікі ў пышным барочным стылі, які гарманічна ўключыў у сябе ўцалелыя апсіды XI стагоддзя.
Такім чынам, дзякуючы намаганням архіепіскапа Фларыяна Грабніцкага і таленту архітэктара Яна Глаўбіца, разбураны ў 1710 годзе Сафійскі сабор быў не проста адноўлены, а пераўтвораны ў унікальны помнік архітэктуры, дзе старажытнарускія элементы спалучыліся з познебарочнай эстэтыкай. У такім выглядзе, з пэўнымі пазнейшымі зменамі, ён захаваўся да нашых дзён.